Etter avsluttende studier i 1937 grunnla han et designbyråi Milano sammen med sin eldste bror Livio, og senere sluttet ogsåden yngste broren Achille seg til byrået. Designoppdragene kom raskt fra kunder over hele verden og brødrene viet seg til byplanlegging, arkitektur og design. Castiglioni interesserte seg for teknologi og kunst og eksperimenterte med innovative og nye materialer for åskape moderne designgjenstander.

Etter krigen valgte Livio ågåsin egen vei, og Pier ble værende igjen med sin yngste bror. Sammen designet de designgjenstander, og framfor alt lysobjekter som kom til åbli ikoniske innen moderne design. Mange av disse står i dag utstilt påmuseer over hele verden, blant annet påMuseum of Modern Art i New York og Musée des Arts Decoratifs i Paris.

Pier såpåsin bror Achilles som intellektuelt likeverdig. Sammen skapte de gjenstander som kombinerte teknologisk innovasjon med minimalisme, og resultatet ble en rekke designgjenstander som var like praktiske som de var estetiske vakre.

Eksemplariske lysobjekter fra Castiglioni er lampene Taccia og Taraxacum. Castiglioni mottok flere priser, blant annet mottok han prestisjetunge Compasso d’Oro seks ganger. Brødrene Castiglioni har ikke bare hatt innflytelse påden yngre generasjonen italienske designere gjennom sine design, men ogsågjennom åutdanne neste generasjon. I 1946 vendte Castiglioni tilbake til det polytekniske universitetet for åundervise i design. Før Castiglionis bortgang i 1968 satt han i flere designkomiteer, som for eksempel i juryen til La Triennale of Milan, samt som kurator for flere designutstillinger i Europa. I dag produserer Pier Giacomo Castiglioni lysdesign og møbler av italienske Flos, Arredoluce og Artemide.